Méregtől a gyógyszerig

Talán nem túlzás azt mondani, hogy az orvos és a gyógyszerész tudatosan vagy véletlenül, de mindig mérlegeli a gyógyszer alkalmazásának kockázatát. Ismerni persze hogy ismerik a kockázati tényezőket, hiszen az orvos írja fel és a gyógyszerész adja át a gyógyszert a betegnek, ám az alkalmazás rizikóját nem mindig mondják meg a páciensnek.Képzeljünk el egy olyan gyógyszerészt, aki a betegeknek gyógyszert ad és közben elmondja a szer hatását, de azt is, hogy az látási zavarokat okozhat vagy bevétele után szédülést idéz elő, meg azt, hogy vizenyők képződhetnek a szövetekben, a vesefunkcióban zavarok lépnek fel vagy csökken a vércukorszint stb. Meg azt is, hogy gyógyszer-túlérzékenység következtében bőrreakciók vagy légzési zavarok jelentkezhetnek. Mit érne vele? A beteg megijedne és egyáltalán be sem venné a gyógyszert. Pedig lehet, hogy a gyógyszer alkalmazásának kockázata nem nagyobb, mint az aszpiriné. Az orvos és a gyógyszerész elővigyázatosan mellékhatásról beszél, mert tudja, hogy a legtöbb mellékhatás gyenge, a súlyosabb mellékhatás meg viszonylag ritkán fordul elő.

Hatás kontra rizikó
Klaus Heilmann a Das Risiko der Sicherheit (A biztonság kockázata) címí, Németországban megjelent könyvében leírja, hogy mindennapi életünkben a legtöbb döntést az esély és a vele járó kockázat mérlegelése előzi meg. Ha az úton át akarunk menni, az esély abban áll, hogy átérünk a másik oldalra, míg a rizikó abban, hogy egy jármí elüt bennünket. Az ilyen banális döntésen persze nem kell sokat gondolkodni, mert már korán megtanultuk, hogyan lehet az úttesten áthaladni. Bizonyos szituációk azonban a körülményeket megváltoztathatják. Ha a széles úttesten nagy a forgalom, meg sem gondoljuk, hogy éppen akkor átmenjünk rajta, de ha a túlsó oldalon egy égő autóban látunk valakit, mégis megkíséreljük a segítségadást.

Pedig itt már nagyobb a kockázata annak, hogy elüt egy jármí, azzal a lehetőséggel szemben, hogy életet menthetünk.A gyógyszerek mellékhatásainak egzakt lehetőségét megítélni nehéz, mert egyrészt az összefoglaló néven mellékhatásnak nevezett fogalom különböző, jellegében rendkívül eltérő kockázatokat rejt magában, másrészt azért, mert a mellékhatás nem is az, aminek hisszük. Amit ugyanis a gyógyszeres terápiában nemkívánatos mellékhatásnak neveznek, valójában lehet egy nem várt tünet is, ami a gyógyszerrel vagy összefüggésben van, vagy nincs köze hozzá.A nem várt terápiás eredménynek sokféle oka lehet, de egyazon ok is előidézhet különböző következményeket. Mellékhatásnak gondolt jelenség lehet a kezelt betegség tünete, de eredhet egy másik, új betegségbőlis. Jelentkezhetnek a már korábban meglévő betegség következményei, vagy egy még fel nem ismert megbetegedést vélnek mellékhatásnak. A gyógyszeres kezelés és a gyógyszer mellékhatása közötti összefüggést sokszor nehéz bizonyítani.

Gyógyszerek inadekvát alkalmazása
A legtöbb nemkívánatos gyógyszerhatás emberi tévedés következménye. A hatóanyagra közvetlenül visszavezethető mellékhatás abból ered, hogy a gyógyszert nem a megfelelő dózisban alkalmazzák vagy mint a cerivas-tatin esetében, más inkompatibilis szerrel (fenofibrat, gemfibrosyl, cimetidin) együtt rendelik és szedik, amikor izombántalmakat (myopathia) okoz. Ez tehát téves gyógyszerhasználat, eltérően azoktól az esetektől, melyekre az Egészségügyi Világszervezet definíciója érvényes: a tényleges mellékhatás előírt alkalmazáskor, helyes dozírozás esetén jelentkezik.És ez az eset valóban különbözik az előzőtől, mert a helyes gyógyszerhasználatkor is fellép. Vegyünk egy példát! Az 1960-as évek elején kerültek piacra az első fogamzásgátló tabletták. Tízezer nőn végzett klinikai tanulmány bizonyította, hogy az addigi terhesség elleni védekezés 1:4 rizikója (4 esetből 1 terhesség) hormonális védekezéskor évi 1:1000-re csökkent, ha a fogamzásgátlókat konzekvensen az előírások szerint alkalmazták. Nem pontos szedéskor a biztonság évi 1:20 arányra esett vissza. Itt tanulta meg az egészségügyi szakma, hogy mi is a fogamzásgátlót szedő nők non-compliance-a (rossz együttmíködése). Mivel a mellékhatások is compliance-függők, csak a gyógyszerszedési előírásokat betartó nőknél jelentkező, nem elkerülhető mellékhatások a gyógyszer valódi mellékhatásai. Vagyis a nem kívánt és a valódi mellékhatások lényegében a dózistól függenek.

Téves alkalmazás következményei
A téves alkalmazás mindig két következménnyel jár, növekvő egészségkárosodással és csökkenő terápiás hasznossággal. A fogamzásgátlóknál látott non-compliance-szal ellentétben, a gyógyszerek helytelen alkalmazásának vagy nemleges szedésének egészségkárosító hatása, sőt gazdasági következményei vannak. Ha a beteg nem akar gyógyszert bevenni vagy rosszul szedi, az halálhoz is vezethet. Amerikai tanulmány úgy becsüli, hogy egyedül az USA-ban, a szív- és érrendszeri betegségek elleni gyógyszerek mellőzése vagy rossz alkalmazása miatt évente 125 000 ember hal meg. Ehhez jön több százezer kórházi kezelés, ami húszmillió munkanapkiesést jelent, meg az ambuláns és a fekvőbeteg-intézeti kezelések milliárd dolláros nagyságrendí költsége. És vegyük hozzá, hogy ezek az emberek nem gyógyíthatatlan betegség miatt halnak meg, nem kezelés hiányában vagy valamilyen veszélyes terápia következtében, hanem hatékony, de téves gyógyszeres terápia következtében válnak áldozatokká.

A 125 000 áldozat összehasonlíthatatlanul több, mint amit az újkori gyógyszeres katasztrófák együttesen követeltek. És ahogyan a kockázatoknál, itt is nehéz a mellékhatás valószíníségét felbecsülni. Az olyan mellékhatásokat, melyek csekély valószíníséggel, egy a tízezerhez fordulnak elő, rendszerint csak akkor ismerik fel, ha a gyógyszerrel néhány százezer vagy akár egymillió beteget már kezeltek. Vegyük például a cimetidint. Egyedül Angliában hétmillióan szenvedtek olyan gyomor-bél betegségben, amelyet már két éve cimetidinnel gyógyítottak,amikor először jeleztek mellékhatásokat. Ezek idős betegeknél zavart magatartási tünetekként jelentkeztek, emellett az időskorban véralvadási zavarok miatt gyakran szedett antikoagulánsokkal is interakciókat figyeltek meg. Az első pankreatitist csak négy év múlva regisztrálták, amikor már tízmillió páciens szedett cimetidint. Felmerül a kérdés, hogy ha naponta milliókat kezeltek, miért nem ismerték fel korábban ezeket a kockázatokat és tettek valamit ellenük? A válasz: ha korábban felismerik, akkor sem tudták volna elkerülni ezeket.

De van még egy egészen más jellegí nehézség: minden ember egyszer megbetegszik és meghal, korábban vagy később (előbb-utóbb). Ha viszont ez a természetes folyamat gyógyszerszedés közben lép fel, gyakran a gyógyszerrel hozzák összefüggésbe, különösen halál esetén. Ha a ma várható életkori görbét megnézzük, például 60 éves korban a halál kockázata nőknél 1:100, azaz egy éven belül száz hatvanéves nő közül egy meghal. Ha a hatvanéves nők közül tízezer a nem életveszélyes betegségére szed gyógyszert, statisztikailag számolhatunk azzal, hogy abban az évben átlagban százan meghalnak közülük. Akkor aztán el kell dönteni, vajon halála a gyógyszerszedés következménye-e vagy sem. Magasabb életkorban a halál persze egyre gyakoribb lesz, ezért gyógyszerszedéskor figyelembe kell venni, hogy a mortalitás itt mindig nagyobb, így a nemkívánatos hatás is inkább a betegségnek, semmint a gyógyszer mellékhatásának tudható be. A gyógyszerszedés kockázatának felismerése nemcsak attól függ, milyen régen használnak egy szert, hanem inkább attól, milyen kiterjedten alkalmazzák.

Ez azt jelenti, hogy amikor a gyógyszer széles körben kezd elterjedni, a ritkább mellékhatásokat is inkább megfigyelik, mint a későbbi használat idején, amikor lényegesen kevesebb betegnek adják, ezért gyakorlatilag már nem észlelnek mellékhatást. Egyetlen halált okozó mellékhatás esetén, ha a gyógyszert százezer betegnek írják fel, a kockázat még elfogadhatónak látszik, de kétmillió betegnek adva húsz haláleset már katasztrófa benyomását kelti. &Iacutegy éppen a legértékesebb (leggyakrabban használt) gyógyszerek kerülhetnek laikus megítélés miatt tiltott listára és forgalomból kivonásra. Első alkalmazásnál általában a kevésbé hatékony, ugyanakkor biztonságosabbnak látszó gyógyszerek jutnak el a betegekhez. Ennek egyrészt az a következménye, hogy a „biztonság” miatt az orvos és a beteg is bátrabban felírja, illetve beveszi ezeket, másrészt, hogy a „biztonságos” gyógyszereket gyakran túldozírozzák. Az is igaz, hogy ezeket a szereket éppen a rizikóbetegek kapják és így – mert ők a gyógyszerekre a legérzékenyebbek – a mellékhatások pont náluk lépnek fel nagyobb valószíníséggel és erősebb formában.

A kliokinol esete
Japánban 1956–1970 között egy ritka betegség jelent meg, ami a gerincvelőt, a perifériás idegeket és a látóidegeket érintette és amelyet szubakut gerincvelő-látóidegi neuropátia néven írtak le. A betegség a kliokinol, egy olyan gyógyszer szedése után jelentkezett, amit az egész világon, különösen gyermekeknek és csecsemőknek hasmenést okozó enterális fertőzések esetén adtak, de alkalmazásakor semmilyen toxikus hatást nem tapasztaltak. A kliokinol veszélytelensége miatt az egész világon elterjedt, mert ha a gyártó által ajánlott dózisban használták és a szokásos kezelési időt betartották, nem jelentkeztek mellékhatások. Japánban viszont igen, mert ott a kliokinolt szokatlanul nagy dózisokban és egész éven át folyamatosan szedték. Pedig e hatékony szer alkalmazásának szigorú szabályai vannak. Megfelelően körültekintő terápia esetén az ilyen egészségkárosodások elkerülhetők. De elkerülhetők így azok a költségek is, melyek a helytelen gyógyszerhasználat és az egészségkárosodás következményei. Kedvező, nem várt hatások is jelentkezhetnek egy gyógyszer alkalmazásakor. Erre példa az 1899-ben bevezetett aszpirin, melynek előnyös hatását szívinfarktus esetén 1948-ban ismerték fel, de még további 40 évig tartott, míg a vérlemezkék aggregációjának gátlására már általánosan használták. Másik példa a talidomid, mely 1957-ben került kereskedelmi forgalomba mint altató- és nyugtatószer. Biztonságossága miatt igen népszerí volt, majd 1961-ben kivonták, mert a négy év alatt minden idők legnagyobb gyógyszerkatasztrófáját idézte elő. Ma, 43 évvel később újraéledt használata, a lepra, a Crohn-betegség és bizonyos rákbetegségek gyógyításában reneszánszát éli.

Klinikai tanulmányok korlátai
A koleszterincsökkentő simvastatinnal végzett legnagyobb tanulmányban a hatást öt év alatt húszezer emberen tesztelték. Többek között megállapították, hogy a szívinfarktus kockázatát legkevesebb negyedére csökkenti. Az ilyen evidence-based medicin (bizonyítékokon alapuló orvoslás) tanulmányoknál a szakértők megkövetelik, hogy egy gyógyszer értékét ne az olyan paraméterekkel, mint a koleszterinérték adják meg, hanem orvosi hasznuk alapján például az infarktusos vagy apoplexiacsökkentés mértékéből levezetve. A beteget ugyanis kevésbé érdekli, hogy a szer a lipidszintjét mennyire csökkenti, számára inkább az a kérdés, hogy a csökkentés használ-e egészségének. El kell fogadnunk, hogy egy gyógyszert gazdasági okokból és időkorlátok miatt csak néhány ezer betegen lehet kipróbálni. Ez viszont azt jelenti, hogy míg a gyógyszer klinikai hatását jól meg lehet ismerni, hátrányaira az időkényszer miatt nem elegendő adat alapján kell következtetni. A szakértők tudják ezt, de a nyilvánosság úgy képzeli, hogy egy gyógyszer, amely hosszú és költséges vizsgálati folyamaton megy át és az engedélyező hatóság megfelelőnek találta, teljesen biztonságos. Az elvárás és a realitások között így különbség adódik és ez az oka a gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos legtöbb vitának. Pedig a gyógyszer minden egyes alkalmazása egy soha véget nem érő kísérlet része.

Mellékhatás az orvosi praxisban
A gyógyszerbiztonság nemcsak a gyógyszeripar felelőssége és kötelezettsége, hanem az orvosi megfigyelés mívészete is. Egy orvos hetente 40 órán át rendel. Ha öt esetet lát el óránként, évente tízezer különféle beteget kezel. Tegyük fel, hogy egy elképzelt szuperspecialista tízezer hasonló életkorú, nemí, szociális helyzetí és csak egyetlen, megközelítőleg egyformán súlyos betegségben szenvedő embert kezel. Hány hasonló mellékhatást kellene látnia, hogy a gyanú egyáltalán felébredjen benne? Ehhez egyetlen példa, sőt még egy halálos kimenetelí eset sem elegendő. Mert ez még „csak” esemény. Talán öt ilyen is előfordul, mire a gyógyszer mellékhatásgyanús lesz. Ha az orvos odafigyel és jó asszociációs készsége van, olyan, hogy egy év alatt tízezer betegre visszaemlékszik, megvan az esély, hogy a nem létező, elméletben konstruált betegszámban egyetlen mellékhatást, ami 1:2000 arányban fordult elő, felismerjen. A valóság azonban más: az orvos különböző életkorú és nemí, a legkülönfélébb, eltérő súlyosságú betegségben szenvedő beteggel találkozik, olyan betegekkel, akik esetleg alkoholizálnak és/vagy dohányoznak is. Ezek terápiás kezelésekor aztán a gyógyszereket sokszor más szerekkel különféle kombinációkban alkalmazzák rövidebb-hosszabb ideig. &Iacutegy a különböző emberek, betegségek és kezelési módszerek közepette az orvosnak még a mellékhatások jelenlétét is fel kell ismernie, ami az esélyt körülbelül egytizedére csökkenti. Ha évente a tízezerből ötven esetben lép fel valamilyen mellékhatás, csak akkor számolhatunk azzal, hogy ezt a gyógyszerrel összefüggésbe hozza.

Statisztikai kockázat
A gyógyszeres kezelés hasznáról és káros hatásáról csak kevés megbízható adat ismert. Egy sebészeti eljárás jól körülírható és dokumentálható, azonban a gyógyszer alkalmazásáról koránt sincsenek ilyen adatok. A gyógyszerek halált okozó mellékhatásáról úgy lehet tájékozódni, hogy a betegségek kockázatát a mindennapi élet rizikóival összehasonlítjuk. Az életet veszélyeztető betegségek halálos kockázata kezelés nélkül 1:1-től 1:100-ig terjed, viszont ha valamilyen gyógyszert alkalmazunk, a kockázat 1:1000-től 1:10 000-ig terjed. A súlyos, életveszélyes betegségekben alkalmazott gyógyszerek halált okozó kockázatának aránya – többéves kezelést figyelembe véve – 1:10 000–1:100 000 között van évente. &Oumlsszehasonlításul, a vízbefúlásos halálesetek kockázata 1:50 000, a halálos égéseké 1:100 000, így a gyógyszerkockázat nem nagyobb mértékí, mint a mindennapi élet különleges eseményeinek kockázata. Vagyis az az út, melyet a beteg az orvosi rendelőtől zsebében a megírt vénnyel a gyógyszertárig megtesz, a halál szempontjából 25 százalékkal veszélyesebb, mint az a szer, ami a zsebében lévő receptre fel van írva. &Uacutegy is lehet azonban nézni a dolgot, hogy mivel minden ember halandó, életet menteni nem lehet, csak meghosszabbítani, vagyis egy ideig megtartani. A halál a várható élettartam egy részének elvesztését jelenti. A sebészi, de a gyógyszeres terápia is olyan beavatkozás, mely a várt élettartamot fenyegető veszélyeket elhárítja, de a gyógyszeres kezelés azzal jár, hogy kevés embernél, a mellékhatások miatt ez esetleg nem sikerül.

Viták a nyilvánosság előtt
Az egészségügyi kockázatról a nyilvánosság előtt lezajlott viták a társadalom más területén tapasztalt polémiáktól különböznek. Egyrészt azért, mert ezekben rendszerint tudományos érveket használnak: adatokat, elveket, módszereket és etikai nézeteket, melyek a szakértők véleményében jelentős hangsúlyt kapnak. Másrészt azért, mert a tudományos nézetek kifejtésénél a kockázatokat különféleképpen interpretálják. Az egészséget veszélyeztető kockázatokról folyó vitát megnehezíti, hogy ezekben nemcsak a hasznosságot és a kockázatot kell megítélni, hanem gazdasági és politikai szempontokat is. Ehhez vegyük hozzá, hogy a lakosság a gyógyszerektől fokozottan elvárja a biztonságot, azt, hogy az igazságról világosan és ködösítés nélkül tájékoztassák. Ez konfliktushelyzetben elkeseredett vitákhoz vezethet. Nehéz valamilyen elhatározásra jutni ilyenkor, mert a gyógyszergyártók és -engedélyezők (gyógyszerminősítők) szakértőinek egységes álláspontot kell elfogadniuk, méghozzá olyat, melyet az egészségpolitika is támogat. Azért, hogy felelősöket találjanak, a helyzetet általában a legrosszabb alternatívából kiindulva ítélik meg. Azonban érdekes, hogy ha gyorsan határoznak, nem teszik mindig helyesen. Ezt tükrözi például a fogamzásgátlók cardiovasculáris kockázata körül kialakult alábbi vita.

Az 1960-as évek végén megfigyelték, hogy a fogamzóképes korban lévő és fogamzásgátlókat szedő nők gyakran szívinfarktust kapnak vagy apoplexia lép fel náluk. Akik ezt először felismerték, azt követelték, hogy a pilulák alkalmazását azonnal szüntessék be. A vita mintegy tíz éven át tartott, mikor Angliában ötvenezer nő bevonásával vizsgálatot végeztek és megállapították, hogy az orális kontraceptívumok kockázatát a dohányzás és az életkor egyaránt növeli, például 25 év alattiaknál a pilula ténylegesen meglévő rizikójához a dohányzás kockázati tényezője társul, és ezért dohányosoknál egy nagyságrenddel nő a kockázat. Visszatekintve, hiba lett volna az antikonceptívumok használatát világszerte leállítani. Az első halálesetek észlelése után az abszolút kockázatot még nem lehetett tisztán látni. Ma már világos a dolog, úgyhogy az eredményt és a korlátozásokat minden használati utasításon olvasni lehet.Mégis, aki lassan cselekszik, nem mindig jól teszi. &Iacutegy volt ez például az életmentő béta-blokkolók esetében. Az első ilyen mintegy 30 éve került forgalomba és azóta eredményesen használják a zavart szívfunkciók javítására. Az Egyesült &Aacutellamokban először 1981-ben alkalmaztak béta-blokkolót a második szívinfarktus kivédésére, noha Európában már 1975-ben felismerték a szer hatását. Ekkor egyedül ebben az országban tizenhétezer első infarktuson átesett ember életét sikerült megmenteni. Ez azt jelenti, hogy a hat év késés miatt az USA-ban százezer ember vesztette életét.

A modern idők lényegesen különböznek azoktól, amikor a penicillin és az inzulin a laboratóriumokból gyorsan a klinikákra került, ahol emberek gyógyítására azonnal felhasználták. Röviddel azután, hogy Salk a gyermekbénulás elleni oltást bevezette, volt egy kis közjáték, mert több gyermek ettől megbetegedett. Nem ő volt az első, aki szemrehányást kapott ezért. Ehrlichnek is felrótták, hogy a Salvarsant túl korán alkalmazta a szifilisz ellen. Ma azt mondják, hogy hasonló esetek nem fordulhattak volna elő, ha az alkalmazást szigorú feltételekhez kötik. Ez lehetséges, de akkor a gyógyszer 3–5 évvel később kerülne forgalomba. További várakozási idő még jobban emelné a biztonságot, de ne feledkezzünk meg azokról az áldozatokról, akik közben meghalnak.

Felelősségteljes kockázatanalízis
Ha az orvostudomány fejlődését nem csak az életévekkel, hanem az elkerült halálesetek számával fejezzük ki, a gyógyszerek hasznosságát jobban megértjük. Egy felelősségteljes hasznosság-kockázat analízis az adott indikációs területen használt összes készítményre kiterjed, mert egy gyógyszer forgalomból kivonása számos beteget érint, akit más készítményre kell átállítani. De ez egyben azt is jelenti, hogy sok esetben a gyógyszer visszavonása nem a kockázat megszüntetését jelenti, csak áthelyeződését más területre. Tételezzünk fel egy olyan nem különösebben veszélyes betegséget, amely kezelés nélkül a megbetegedettek 1 százalékának halálához vezet, így százezer beteg közül ezer áldozatot követel. Tegyük fel, hogy erre a betegségre csak egyetlen hatékony gyógyszer létezik, amely – mint minden más gyógyszer – nem teljesen veszélytelen és mellékhatása következtében minden tízezer ember közül egy halálát okozza, vagyis százezer kezelt beteg közül tízen meghalnak. A hasznosság-kockázatanalízis szerint ez a gyógyszer jó, mert 990 beteg megmenekül a haláltól (hiszen kezelés nélkül ezer halna meg). Azonban a médiában ez a tíz haláleset gyógyszerkatasztrófaként jelenik meg. Kampány indul a gyógyszer visszavonásáért és minden ötödik beteg abbahagyja szedését. Húszezren tehát nem szedik tovább, közülük kétszázan meghalnak (ez a nem kezelt betegek 1 százaléka), ugyanakkor a terápiásan kezeltek közül csak mindössze ketten halnának meg. Nyolcvanezer beteg persze tovább folytatja a gyógyszerszedést, közülük nyolcan a gyógyszer mellékhatása következtében halnak meg. Ez azt jelenti, hogy 990 beteg helyett csak 792-t lehet megmenteni. Az ellenkampány tehát 198 ember életébe került.

Élet gyógyszer nélkül – önkéntes kockázat
&Uacutegy is lehet élni, hogy egyáltalán nem szedünk gyógyszert és akkor nem kell számolni nemkívánatos mellékhatással, igaz, a gyógyszerhatással sem. Vonjuk tehát ki a forgalomból az összes gyógyszert és oltóanyagot, és akkor senki sem hal meg többé a gyógyszerszedés kockázati tényezőitől. A várható emberi élettartam statisztikusan 37 perccel hoszabb lesz. De csak látszólag, mert ha az emberek fertőző betegségekben, vérmérgezésben vagy reumás lázban halnak meg, a veszteség élettartamban 15 év. A kockázat sok ember számára olyan, mint a só a levesben, kockázat nélkül élni valószíníleg unalmas lenne. Persze egyesek alig tesznek sót a levesbe, mások meg túlsózzák azt. Ez nézőpont kérdése és hagyjuk meg mindenkinek a választás lehetőségét, hogyan és meddig akar élni. Az életben minden elhatározás több-kevesebb esélyhez van kötve és kis vagy nagy kockázathoz. Az ábra azt mutatja, hogy az egyén elhatározása mennyiben rövidíti meg a várható élettartamot; a skála az ötszáz kilométeres repülőúttól a nem nős férfiakig terjed, utóbbiak várható élettartama 3500 nappal lehet rövidebb, ugyanakkor egy repülőúttal életéből az ember csupán száz percet kockáztat. Mert van olyan rizikó, amely ellen semmit sem lehet tenni. De a gyógyszerek kockázata valójában oly kicsi, hogy tulajdonképpen csak téves használatuktól kell félnünk.  §