Klasszikus kezelési eljárások és a 21. századi terápiás lehetőségek
Egyre több a daganatos beteg világszerte, Magyarország pedig a negatív lista élmezőnyében található. Hogyan alakul ki a rákos megbetegedés? Melyek a hagyományos és a legújabb terápiás lehetőségek? Ezt mutatja be dr. Pankotai Tibor, a Magyar Molekuláris Medicina Kiválósági Központban (HCEMM) a Genom Integritás és DNS Hibajavítás Kutatócsoportjának vezetője.
A WHO statisztikai adatai szerint a daganatos megbetegedések száma egyre növekszik világszerte. 2020-as adatok alapján 18,1 millió új tumoros beteget diagnosztizáltak, és a tumoros megbetegedések okozta halálozások száma elérte a 10 milliót. Sajnos ebben a mutatóban Magyarország a listavezető országok közé tartozik (1. ábra).
Egy daganat kialakulása során a páciens örökítő anyagában, a DNS-ben mutagén hatásokra (UV-sugárzás, ionizáló sugárzások, kémiai vegyületek, reaktív oxigéngyökök) elváltozások, úgynevezett mutációk jönnek létre. Ez akkor veszélyes, ha ezek a mutációk a DNS-en a fehérjéket kódoló régiókban, úgynevezett génekben jönnek létre. Bert Vogelstein 2013-as Nature-cikkéből kiderült, hogy az emberi genomban található közel 25 ezer gén közül nagyjából 150 olyan kulcsgén található, amelyek mutációi egyértelműen hozzájárulnak a daganatok kialakulásához. Egy daganatos betegben ebből a 150 génből jó eséllyel több is elromlik, de mivel ezek a mutációk véletlenszerűen érintik a géneket, ezért nagy kihívás a daganatok gyógyítása. Másképpen megközelítve: minden egyes daganatos beteg egyedi mutációs mintázatot hordoz, így a kezelést is személyre szabottan szükséges elvégezni az optimális hatás érdekében. Sejtjeinket az életük során megállás nélkül érik a mutációk kialakulásáért felelős, DNS-károsító hatások, amelyeket a DNS-hiba-javító mechanizmusaink kijavítanak. Megfigyelték azonban, hogy az életkor előrehaladtával egyre több mutáció maradhat az egyén DNS-állományában, amelyet a hibajavító mechanizmusok nem képesek már kijavítani, így megnövekszik a daganatok kialakulásának kockázata.
A rák kialakulásának megértéséhez tudnunk kell azokat a rizikófaktorokat, amelyek a daganat kialakulásában szerepet játszanak. Kimondható, hogy egy daganat esetében a legjobb kezelés, ha csökkentjük a kialakulás veszélyét. Az idő előrehaladtával egyre több mutációt gyűjt be az adott tumorszövet, ezáltal egyre agresszívebbé válik. Ez sejtszinten azt jelenti, hogy a daganat képes kijátszani az immunrendszerünket, gyorsabb növekedésre lesz képes, a programozott sejthalált elkerülve halhatatlanná válik, képes lesz saját vérellátásának kiépítésére és metasztázis kialakítására. Ezért fontos egy már kialakult daganat mielőbbi azonosítása és kezelése.
Hagyományos kezelési eljárások
Habár a prevenció terén is jelentős fejlesztések történtek az utóbbi években, a daganatdiagnosztikai eljárások is rohamosan fejlődnek. Képalkotó módszerrel (CT, MRI) történő azonosításuk után az orvosi gyakorlatban a tumor kezeléséhez szükséges diagnózist a patológus a daganatból vett biopsziaminta morfológiai, citológia és hisztológiai jellegzetességei alapján állítja fel. Mindezen eredmények birtokában egy daganat azonosítása után annak sebészeti úton történő eltávolítása vagy a kezelési eljárásban klasszikusnak tekinthető és rutinszerűen használt sugárterápia, hormonterápia és kemoterápia következik. Utóbbiak nem tekinthetők specifikusan célzott terápiás eljárásoknak, mivel ezek a kezelések az egészéges és a tumorsejtekre egyaránt hatnak. Az eljárások hatékonyságának háttere, hogy a daganatsejtek a normál sejtektől eltérő, jellemző egyedi tulajdonságát célozzák meg. A kemoterápiás szerek is elsődlegesen a daganatsejtek aberráns sejtosztódási képességét gátolják, például a sejt DNS-állományának megkettőzését végző DNS-polimeráz működését. Ha a daganatsejtet meggátoljuk az osztódásban, akkor a tumor növekedése megáll, és végső esetben a daganatsejtek elpusztulnak. Ezekkel a terápiás szerekkel szemben gyakran alakul ki rezisztencia, azaz a kezelés hatástalanná válik, és a daganat újra növekedni kezd. Mivel a daganatsejtekben magasabb a DNS-mutációk kialakulásának gyakorisága, ennek következtében várhatóan minden kezelésre előbb-utóbb kialakul a rezisztencia, így egy daganatos betegséggel való küzdelem folyamatos harcnak tekinthető, és újabb és újabb stratégiai lépések meghozatalát követeli a kezelést irányító onkológustól.
Új irány a célzott terápia
Az elmúlt évek tumorbiológiai ismereteink hihetetlen mértékű bővülése lehetővé tette olyan terápiás alternatívák kifejlesztését, amelyek a daganatok terjedésének és növekedésének lassítását specifikus biomolekulák blokkolásával érik el. Ezt a megközelítést célzott terápiának hívjuk. A célpontok között transzkripciós faktorok, citokinek, membránreceptorok, számos jelátviteli útvonalban részt vevő molekula, apoptózis modulátorok, angiogenezis promoterek és sejtciklus-szabályozók szerepelnek jelenleg, de körük folyamatosan bővül. Ezen célzott tumorterápiás szerek alkalmazásához mindenképpen meg kell ismernünk, hogy a daganatokban mely finoman szabályozott életfolyamatok változnak meg. Ezekben segítenek az úgynevezett omikai eljárások, amelyek olyan modern, molekuláris diagnosztikai módszerek, amelyek az adott tumortípusra jellemző kulcsgéneket érintő genetikai elváltozásokat képesek kimutatni. Egy eltávolított daganatszöveten a tumor szempontjából növekedési előnyt jelentő génekben a DNS-mutáció feltérképezésére szolgál az új generációs alapú szekvenálás (next-generation sequencing – NGS). Segítségével meghatározásra kerül a daganatban található patogén mutációs mintázat, és ez alapján kiválasztható az adott DNS-hiba-mintázathoz tartozó leghatékonyabb célzott terápiás vegyület. Bár egy ilyen vizsgálat ára soknak tűnhet, az eredménye alapján a lehető leghatékonyabb eljárás kerülhet kiválasztásra. Ezzel – mindamellett, hogy a megfelelő kezelési protokoll kiválasztásával az egyébként nagy összegeket igénylő gyógyszer-előállítás és -felhasználás költségei optimalizálhatók – a betegek túlélésének és felépülésének esélyei nagyban növekednek. A tumorsejtek RNS-állományának vizsgálatával meghatározhatók azok a gének kifejeződésében bekövetkező változások, amelyek például nem járnak feltétlenül DNS-szekvencia-módosulással, de hatással vannak a tumorok növekedésére. Ezeket a folyamatokat nevezzük epigenetikai változásoknak. A daganatsejtekben a fehérjeszintű változásokat a proteomikai vizsgálatokkal mutathatjuk ki.
Összességében elmondható, hogy a három vizsgálat (DNS, RNS, fehérje) a kezelés szempontjából részben átfedő eredményeket ad, de a vizsgálatok együttes elvégzésekor kapott átfogó kép alapján derülhet ki, hogy hol a tumorsejt Achilles-sarka, amit terápiásan megcélozva, személyre szabottan, vélhetően hatékonyan tudunk kezelni. Jelen pillanatban még nem tudunk minden daganatot meggyógyítani a személyre szabott terápiával sem, de elképzelhető, hogy egy ma még kezelhetetlen folyamat egy-két év múlva már jól kezelhető entitássá válik. Jelenleg az egyik legmodernebb diagnosztikai eljárás a „folyadékbiopszia”, amely során vérből lehetségessé válhat a tumorok pontosabb, akár stádiumspecifikus diagnosztikája is (2. ábra).
A folyékonybiopsziák egyik típusa az ún. szérumdiagnosztika, amely nem invazív módszerekkel vett vérminták diagnosztikai célú elemzése. A vérszérummintákból molekuláris diagnosztikai technika alkalmazásával olyan makromolekulákat lehet elkülöníteni (DNS és RNS), amelyek alkalmasak a nagy áteresztőképességű, új generációs szekvenálási vizsgálatokhoz. Jelenleg ezeknek a molekuláris diagnosztikai módszereknek a fejlesztése dinamikusan fejlődő tudományterület, amely mind a diagnosztika, mind a daganat jellemzése és nyomon követése szempontjából a jövőt jelenti. A folyékony biopsziákon végzett vizsgálatok aktuális információt nyújthatnak a daganatokban létrejött genetikai változásokról, anélkül, hogy a mintavétel befolyásolná a daganat további növekedését. Bár ez a diagnosztika jelenti a jövőt, meg kell jegyezni, hogy még kezdeti stádiumban van, és folyamatos fejlesztést igényel.
Igazi csapatmunka
Végül pedig az utolsó gondolat, hogy egy molekuláris diagnosztikai eljárás során akár 50 GB adat is keletkezhet, és az adatok feldolgozásához és a kezelések kiválasztásához már egy több tudományterületet felölelő szakember csapatmunkája szükséges. Egy molekuláris onkoteam az onkológus és molekuláris patológus mellett, biostatisztikus, bioinformatikus és molekuláris biológus, sejtbiológus jelenlétét és munkájának összehangolását igényli. Ezek a vizsgálatok előszűrése és az egyes vizsgálatok értelmezése során pedig a tanuló algoritmusok és a mesterséges intelligencia a tudomány szolgálatába történő állítását is megköveteli, amihez bioinformatikus háttértudás szükséges.
