Hogyan védekeznek a sejtek a DNS-törés ellen? Mit tanulhat ebből a rákkutatás?
Testünkben minden egyes másodpercben több százmillió sejt osztódik. A sejtosztódás segítségével válunk megtermékenyített petesejtből felnőtt emberré, és felnőtt emberként ez a folyamat teszi lehetővé, hogy a szöveteink megújuljanak vagy regenerálódjanak egy sérülés után.
A sejtosztódás nagy munka. A teljes örökítőanyagot le kell hozzá másolni, a kromoszómákat alkotó összes DNS-molekulát, benne sok ezer génnel, és a génekbe kódolt információval, amely segítségével a sejt ellátja feladatát. A másolatnak ráadásul lehetőleg pontosnak kell lennie, hiszen, ha az információ sérül, az utódsejtek működésében zavar keletkezhet, ami a sejtek pusztulásához, vagy a daganatsejtekre jellemző irányíthatatlan szaporodáshoz vezethet. Ezért, ha komoly sérülés keletkezik a DNS-molekulában másolás közben, a sejt úgy próbálja menteni a menthetőt, hogy megállítja az osztódási folyamatot. Jobb esetben ez elég időt nyer az önjavító mechanizmusoknak, hogy helyrehozzák a hibát, de ha ez nem sikerül, akkor is megakadályozza, hogy a sejt átadja utódainak a hibás örökítőanyagot.
A közelmúltban magyar és amerikai kutatók olyan, új mechanizmusra bukkantak, amely az osztódás teljes lefékezése nélkül, csak a sérült területre fókuszálva állítja meg a DNS-molekula másolását. Csak ezt követi a – szintén intenzíven kutatott – DNS-hibajavítás folyamata. Magyar részről a HCEMM (Magyar Molekuláris Medicina Kiválósági Központ) Rák Genomika és Epigenetika Kutatócsoport vett részt a közös munkában, melyet Dr. Pongor Lőrinc, kutatócsoport vezető irányít. A kutatócsoport egyik fő profilja a bioinformatika, és ebben a kutatásban is az adatok elemzése terén játszottak kulcsszerepet.
Hogyan reagálnak a sejtek DNS-törésre?
A mechanizmus akkor lép működésbe, ha a DNS-molekulán kettős száltörés keletkezik, tehát a kettős spirál mindkét gerince eltörik. Ez súlyos hiba és a sejt szempontjából katasztrofális lenne, ha a DNS-másolás el tudna indulni a sérült régión – mintha a törött síneken akarnánk elindítani egy mozdonyt. Ahhoz azonban, hogy a sérülést biztonságosan ki lehessen javítani, biztosítani kell, hogy a DNS-másolást végző összetett molekularendszer, a repliszóma ne akarjon áthaladni a sérült területen. A korábbi példát követve, mielőtt a vonatsínen a javító munkások dolgozni kezdenének, biztosítani kell, hogy nem fog arrafelé haladni a forgalom. De hogyan valósul ez meg egy sejt esetében?
Szerencsére, a DNS-másolást végző molekuláris gépezet, a repliszóma csak bizonyos pontokon – mondhatjuk, állomásokon – tud a DNS-molekulához csatlakozni, és ebben speciális fehérjék vannak a segítségére. A kettős száltörés követőben működésbe lép egy WEE1-nek nevezett kináz fehérje. A kinázok feladata más, összetett molekulák szabályozása, például be- vagy kikapcsolása. A WEE1-nek ebben a helyzetben pontosan az a dolga, hogy kikapcsolja a fehérjéket, amelyek lehetővé teszik a másoló gépezet csatlakozását a DNS-hez. A folyamat során a DNS-másolásnak elérhetetlenné válnak azok a kiinduló pontjai, amelyek egymáshoz fizikailag közel vannak. Ez nem azt jelenti, hogy a DNS-molekulán feltétlenül szorosan követik egymást, hanem csak azt, hogy a hosszan tekergő hurkokat alkotó DNS-molekula alakja miatt térben egymáshoz közel kerülnek. Ez azért fontos, mert a térben egymáshoz közel álló DNS-szakaszok gyakran a működésükön keresztül is hatnak egymásra. Ha a sérülés szomszédságában lévő állomások is blokkolás alá kerülnek, kisebb lesz az esélye, hogy zavar keletkezik javítás közben. Mindeközben a sejt egészének működése nem áll meg, a sértetlen szakaszokon továbbra is dolgoznak a DNS-másoló molekuláris gépek.
Miért fontos ez a rákkutatásban?
A daganatsejtek sokszor úgy osztódnak tovább, hogy közben súlyosan sérült DNS-t hordoznak, így generációról generációra halmozzák a hibákat. Most, hogy már többet tudunk arról, hogyan tudják a sejtek a legkomolyabb károk körbezárásával elkerülni az osztódás teljes leállását, több esélyünk nyílik megérteni azt is, hogy miért ellenállóak bizonyos daganatok az ellenük bevetett terápiával szemben, és hogyan lehetne őket hatékonyabban kezelni. Valójában a DNS teljes szétzilálódását a daganatsejtek sem engedhetik meg maguknak, A működésüket biztosító gének épségére még ezeknek a sejteknek is szükségük van, ezért a daganatsejtek is végeznek DNS-javítást. Ha ezt sikerül megakadályozni – és az új eredmények ehhez nyújtanak segítséget – az új lendületet hozhat az olyan daganatok elleni küzdelemben, amelyek jól tűrik a DNS-károsodást, és ezért ellenállóak például a sugárkezeléssel, vagy a kemoterápia bizonyos formáival szemben.
A Magyar Molekuláris Medicina Kiválósági Központ (Hungarian Centre of Excellence for Molecular Medicine – HCEMM) egy több létesítményben működő intézet, amelynek kutatói úttörő eljárások és terápiás módszerek fejlesztésével járulnak hozzá az egészségesebb öregedéshez. A HCEMM Program jelenleg többek között a H2020 Teaming Projekt támogatásával működik, melynek keretei között a Semmelweis Egyetem, a Szegedi Tudományegyetem és a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont a heidelbergi székhelyű EMBL-lel, mint partnerintézménnyel dolgozik együtt. A magyar kormány támogatása szintén elengedhetetlen a HCEMM működéséhez, ez jelenleg a Tématerületi Kiválósági Program és a Nemzeti Laboratóriumok Program projektjein keresztül valósul meg. A HCEMM célja, hogy az akadémiai és ipari területek között közvetítve, a molekuláris orvostudomány legújabb eszközein keresztül hozzájáruljon az öregedő magyar népesség életminőségének javításához, és az egészségügyi ellátás költségeinek csökkentéséhez. A szervezet sokrétű munkáját a szegedi székhelyű HCEMM Nonprofit Kft. irányítja.
