Harcban a koronavírus-járvánnyal 1. rész: A taktika

Az emberiség az 1918/19-es spanyolnátha óta nem nézett szembe olyan, fertőző betegség okozta kihívással, mint a koronavírus-járvány. Az orvosok, nővérek, kutatók mellett a járvány elleni harc frontvonalába kerültek az epidemiológusok, matematikai modellezők, biostatisztikusok is. Ez utóbbi csoportok nézőpontját szeretném most bemutatni, mert bár általában a mi munkánk sokak számára rejtélyes, most csak úgy repkednek a reprodukciós számok és korrigált halálozási arányok a közbeszédben is. 

Az utóbbi évtizedekben egyre többet és többet megértettünk azokból a tényezőkből, melyek a járványok kitörését és lefutását meghatározzák. Kialakult egy új tudományterület, a biostatisztika, az epidemiológia, a biomatematika elemeiből építkezve, amely arra a felismerésre épül, hogy ezeknek a tényezőknek az összhatásaként kialakuló járványlefutás matematikai eszközökkel leírható. Ennek a pontossága elért arra a szintre, hogy ez az eszköztár többé már nemcsak az elméleti alapkutatóknak érdekes, hanem a létező legkonkrétabb gyakorlati kérdések eldöntésében is létfontosságú segítséget tud adni a szakembereknek.

Mekkora egy járvány kitörésének a veszélye? Ha kitört, milyen lefutásra, hány betegre számíthatunk? És milyen időbeli eloszlásban? Az egyes beavatkozások hogyan módosítják ezt? Ennek alapján mi az optimális eszköz a járvány megfékezésére vagy legalábbis lelassítására? Az ilyen és ehhez hasonló kérdések esetében segítik a válaszok megtalálását a megfelelő matematikai, statisztikai módszerek; talán már ennyi is mutatja, hogy miért nagyon is gyakorlati segítség az alkalmazásuk.

A koronavírus-járvány sajnálatosan jó alkalmat ad e módszerek kipróbálására. Itt a feladat egy már kitört járványra történő válaszadás, ennek során alapvetően két taktikai célunk van: az egyik, hogy leírjuk a járvány aktuális helyzetét megfelelően választott mutatószámokkal, a másik, hogy ez alapján előrejelzéseket tegyünk a jövőre nézve. Ezek alapozzák meg a stratégiát, vagyis annak meghatározását, hogy milyen eszközökkel vagy eszközök milyen kombinációjával tudjuk a járványt a leghatékonyabban legyőzni.

A járványok modellezése azért rendkívül fontos, mert ha van egy modellünk, mégpedig egy jól validált modellünk (így szokták hívni, ha a modell tényleg jól működik, olyan értelemben, hogy amit mond arra nézve, hogy mi fog történni, az történik a valóságban is), akkor a számítógép előtt ülve le tudjuk játszani a jövőbeli történéseket. Meg tudjuk mondani, hogy milyen lesz a járvány lefutása, de ami még sokkal fontosabb: ki tudjuk próbálni (még egyszer: a számítógép előtt ülve, teát szürcsölgetve), hogy mi történik akkor, ha egy bizony beavatkozást érvénybe léptetünk. Hogyan hat a lefutásra, ha bezárjuk az egyetemeket? És ha a közoktatást is? És ha mindkettőt? És ha a kijárást is korlátozzuk? És ha ebből valamit feloldunk? Valóságból csak egy van, nem tudjuk elmenteni a helyzetet, mint egy videójátékban, és kipróbálni ezeket a lehetőségeket, mindig visszatérve a mai mentéshez – de a modellek lehetővé teszik, hogy valamilyen értelemben mégiscsak ezt csináljuk. Lehetővé teszik, hogy kockázat nélkül kipróbáljuk a különféle intézkedések hatását, ami, mondani sem kell, azért fontos, mert lehetővé teszi a járványügyi intézkedések racionális alapon történő, optimális megválasztását.

Természetesen, mint minden esetben, amikor való életbeli adatokat elemzünk, oda kell figyelni az adatok minőségére, valamint arra, hogy értsük, hogy az adatok hogyan jöttek létre, és mit jelentenek. Kell előismeret a jelenségről magáról, jelen esetben orvosi oldalról, ellenkező esetben könnyen tévútra kerülhetünk.

A járványgörbe

A járványok alakulásának legalapvetőbb leírója a járványgörbe, amely megadja a betegek számának időbeli alakulását; a magyar járványgörbét az április 19-ei állapot szerint az 1. ábra mutatja. Ez így egy mondatban leírva pofonegyszerűen hangzik, de valójában már most, rögtön a legelején több csapda is el van rejtve, amelyeket értenünk kell ahhoz, hogy megfelelően tudjuk értelmezni a járványgörbét.

1. ábra – A magyar járványgörbe. Az itt szereplő görbén a fekete pontok a tényadatokat jelentik, a kék görbe pedig a rájuk illesztett úgynevezett simítógörbe. Ez egy olyan görbe, amely a véletlen ingadozásokat kisimítva, a görbe alaptrendjét igyekszik követni, de anélkül, hogy bármit fel kellene tennünk arról, hogy mi a valódi alakja ennek a trendnek

Az első és legfontosabb, hogy a koronavírus esetén a jelentett esetszám drasztikusan – akár nagyságrendileg is – eltérhet a tényleges esetszámtól. Ennek az oka a betegség biológiája: sok ember van, ráadásul most még a pontos arányukat sem ismerjük, akiknél tünetszegényen, más betegséggel könnyen összetéveszthetően, sőt akár teljesen tünetmentesen zajlik a megbetegedés. Ez nem olyan, mint a kanyaró, hogy minden betegnek tünetei vannak, és szinte minden esetben ordítóan egyértelmű tünetei.

Ennek közvetlen folyománya, hogy a jelentett esetszámokat veszélyes önmagukban, az elvégzett tesztek száma nélkül értelmezni. Hiszen a tünetmentes vagy nem egyértelmű tüneteket mutató eseteket csak és kizárólag a teszt fogja megtalálni. Ennek következtében, ha egy ország sokat tesztel, akkor több ilyet meg fog találni, míg amelyik keveset, annál ezek nem kerülnek bele a jelentésbe. Egyfelől tehát az országok közti összehasonlításnál erre mindig tekintettel kell lenni (lehet, hogy ha egy országban magasabb a jelentett esetszám, az jó, mert azt jelenti, hogy sokat megtalálnak, míg ha valahol alacsony, az baj), másrészt egy országon belül időben is változhat a tesztelési aktivitás. Ha felfut a tesztek száma, megnőhet az esetszám, miközben a járványügyi helyzet nem lett rosszabb (ellenkezőleg, végre jobb képet kapunk), vagy fordítva, ha nem nő eléggé a tesztek száma, azt hisszük, hogy nincs is nagy baj (miközben nagyon is van).

Emiatt felmerülhet a kérdés, hogy akkor egyáltalán mi értelme az esetszámokra alapozott járványgörbét nézni. Van értelme, ugyanis bár lehet, hogy az abszolút számok rosszak, de a relatív viszonyok egy országon belül rendben lesznek, mindaddig persze, amíg a tesztelési aktivitás maga nem változik meg lényegesen. Lehet, hogy tízszer annyi eset van a valóságban, de ha a jelentett számok nőnek/nem nőnek/csökkennek, akkor a valós számok is nőnek/nem nőnek/csökkennek mindaddig, amíg a 10-es szorzó állandó. Fontos lehet a halálozások idősorának vizsgálata is, hiszen az jóval kevésbé van kitéve a fentiekből eredő bizonytalanságnak. Hozzá kell azonban tenni, hogy valójában ez sem tökéletesen igaz: egyfelől előfordulhat, hogy gyanús halálesetnél sem végeznek tesztet, másfelől vannak definíciós problémák is (ha egy terminális rákbeteg meghal pozitív teszttel, az minek számít: rákhalálozásnak vagy a fertőző betegség okozta halálozásnak?), de mindenesetre elmondható, hogy sokkal kevésbé esetleges adat. Mivel a halálozásig idő telik el, és ráadásul ez az idő emberről emberre változik, így sajnos ez csak késleltetve és a valódi képet némileg „összekeverve” mutatja a járvány alakulását.

A magyar járványgörbén jól látszik, hogy a korai fázisban, körülbelül március végéig volt egy gyors növekedési periódus, azonban ezen a ponton szerencsére sikerült „megfogni” a betegséget: az azóta eltelt időben – egy egyedi esemény jelentette kiugrástól eltekintve – gyakorlatilag állandó az esetszám sőt, április közepe óta már csökken is. A kormányzat által meghozott járványügyi intézkedések hatásosak, és ami ilyen helyzetben rendkívül fontos: időben meghozottak voltak, így a járvány jelenleg jó kontroll alatt van. Sajnos azonban azt is hozzá kell tenni, hogy kevés tesztet végzünk, így egy pici bizonytalanság mindig van az ilyen jellegű állítások kapcsán, hiszen, ahogy az a fentiekből is kiderült, egy ilyen betegségnél megfelelő tesztelés híján nem lehet pontos képünk a helyzetről.

Egy gyakorlati szempontból is fontos megállapításhoz jutunk, ha megkülönböztetjük a járványgörbét aszerint, hogy a dátum a betegség jelentésének a dátuma-e, vagy a tünetek fellépésének a dátuma. Az 1. ábrán látható járványgörbe – más elérhető nyilvános magyar adat híján – az előbbi, de a kettő nem ugyanaz: eltéríti őket a lappangási idő. Erre mutat példát a 2. ábra, melyen a német járványgörbe látható.

2. ábra – A német járványgörbe. A kék oszlopok a tünetek fellépése szerinti, a sárgák a jelentés dátuma szerinti görbét adják. Szépen látszik, hogy az új betegségkezdetek már március közepe óta csökkennek, miközben a jelentett esetszám még két hétig nem változik

Ez a jelenség azért érdekes most, mert egy rendkívül fontos járványügyi kérdésre is felhívja a figyelmet: arra, hogy bármilyen intézkedést is hozunk, annak a hatása körülbelül két hét múlva fog jelentkezni. És fordítva, amit látunk, az a két héttel ezelőtti intézkedéseink eredménye. Ha például bevezetünk egy korlátozást, akkor lehet, hogy az új fertőzések száma azonnal lecsökken, de a lappangási idő alatt lévő betegeket ez nem érinti, ezért a diagnosztizált betegek száma – mint a rendszer egyfajta tehetetlensége – egy ideig még nem fog lecsökkenni. Ez a járványügyi munka egyik nagy nehézsége: nem tehetjük meg, hogy megvárjuk, hogy mi történik az esetszámmal, és annak fényében reagálunk, mert könnyen lehet, hogy akkor már rég késő.

A reprodukciós szám

Térjünk vissza egy pillanatra az aktuális helyzet jellemzéséhez. Itt ugyanis van egy fogalom, amellyel mindenképp meg kell ismerkedni: a reprodukciós szám. Ez azt jelenti, hogy egy ember átlagosan hány másiknak adja át a fertőzést. Egy nagyon ragályos betegségnél ez lehet R=10, egy jóval kevésbé ragályosnál lehet R=2. (Ez természetesen egy átlag: lehet, hogy valaki egynek sem adja át, más meg 100-nak.) Egy dolgot kell világosan látni: egy járvány addig terjed önfenntartó módon, amíg R>1. Hiszen 1 beteg 2-t „hoz létre”, a 2 mindegyike 2-2-t, így a következő – ahogy az epidemiológusok mondják – generációban már 4 betegünk lesz, aztán 8, aztán 16, és így tovább. A járvány önfenntartó módon felfut. Ezzel szemben ha R=0,5, akkor 16 beteg már csak 8-at fog létrehozni, azután már csak 4 lesz a következő generációban – a járvány kialszik. (Hogy lehet az R értéke nem egész szám? Minden további nélkül, az R=1,1-et fogjuk fel úgy, hogy 10 beteg 11 másodlagos fertőzést kelt.)

A különböző intézkedések tehát az R értékét igyekeznek csökkenteni. Hogy honnan indulunk, az alapvetően a kórokozó biológiájától (hogy mennyire ragályos) és a társadalom éppen aktuális szociális viszonyaitól függ (például a lakásviszonyok zsúfoltsága). Ezt szokták néha elemi reprodukciós számnak (R0) is nevezni, amely a reprodukciós szám akkor, ha a fertőzöttet csupa fogékony veszi körül, és semmilyen korlátozó intézkedést nem hozunk. Ezt csökkentheti a védőoltás, ha elérhető, a már meglevő természetes immunitás a betegség ellen, például kiállt korábbi megbetegedés révén, ha van ilyen, és a különféle egyéb, kontaktusok számát csökkentő intézkedések, iskolák, éttermek és szórakozóhelyek bezárása, és így tovább.

Az R azért ilyen alapvető mutató, mert egyszerre mutatja a jelenlegi helyzetet – amelyben persze a múltbeli intézkedések hatása tükröződik –, és ad előrejelzést arra nézve, hogy mi várható a jövőben. Hogy a járvány milyen gyorsan fog felfutni (túlterheli-e az egészségügyi rendszert), hogy hány betegre kell összesen számítanunk (bármikor is betegszenek meg), tehát a lakosság mekkora részét fogja érinteni a járvány végeredményben, és a fentiek fényében azt is, hogy van-e lehetőség a kitörés elfojtására.

Röviden összefoglalva tehát fontos, hogy a járvány során folyamatosan nyomon kövessük a reprodukciós szám alakulását. A 3. ábrán láthatjuk, hogy ez a magyar járvány esetében hogyan alakult időben. Láthatjuk, hogy reprodukciós szám folyamatosan csökken, és mára elérte a kritikus 1-et, az is könnyen lehet, hogy határozottan alatta van.

3. ábra – A reprodukciós szám (R) alakulása az időben a magyar járvány során. A kék satírozott terület a bizonytalanságot jelzi: ahogy egyre több idő telt el, úgy tudjuk egyre biztosabban becsülni az R-t

Egy pillanatra még érdemes visszatérni az R0 értékére, tehát a reprodukcióra akkor, ha mindenki fogékony, és nem hozunk semmilyen intézkedést, ugyanis ez is meghatároz egy fontos dolgot. Ha semmilyen intézkedés nincs, akkor a járványok terjedése eleinte nagyon gyors, és egyre csak gyorsul: a terjedést egyedül az korlátozza, hogy mennyi fertőző forrás van. Ez eddig nem meglepő, az érdekesebb rész akkor jön, ha egy kicsit továbbmegyünk. Egy ponton túl ugyanis bejön egy korlát: ha már sok betegségen átesett ember van (tételezzük most fel, hogy ez védettséget ad a betegség ellen), akkor az le fogja lassítani a terjedést, mert a fertőzöttek környékén, akiknek ők átadnák a betegséget, egyre sűrűbben lesznek védettek, akik irányába mégsem történik átvitel, és nem jön létre új megbetegedés. Ez – minden intézkedés nélkül is – csökkenti az R értékét. Ezt úgy érdemes felfogni, hogy az R0=4 azt jelenti, hogy egy beteg átlagosan 4 embert „kínál meg” a betegséggel. De ha az emberek fele védett, akkor valójában csak 2 új megbetegedés jön létre, hiszen a „megkínáltak” fele védett volt. Tehát ekkor az R már csak 2. És valami fontos dolog történik akkor, ha a védettek aránya eléri a háromnegyedet: ekkor az R lemegy 1-re, hiába volt 4 az R0! Azaz olyan sűrűn vannak a védettek, hogy már nem tud kialakulni önfenntartó járvány, hiába – és ez fontos – nincs semmilyen korlátozó intézkedés. Ezt a helyzetet szokás közösségi immunitásnak (régebbi szóval nyájimmunitásnak) nevezni.

Jól látszik, hogy van egy küszöb, amit ha elér a védettek száma, akkor nemcsak lelassítjuk a betegséget, hanem egyáltalán nem tud önfenntartó járvány kialakulni, és az is érzékelhető, hogy ez a küszöb annál magasabban van, minél nagyobb az R0. (Pici végiggondolással belátható, hogy ennek az értéke 1-1/R0.) A koronavírus esetén jelenlegi tudásunk szerint 2-3 körül van az R0, az elemi reprodukciós szám, tehát egy fontos eredményt máris kaptunk: más intézkedés hiányában akkor nem tör ki járvány, ha a lakosság 60-70%-a védett. Amíg nincs védőoltás, és senki nem rendelkezik eleve immunitással, ez magyarul azt jelenti, hogy ennyi embernek kell átesnie a betegségen, hogy külön intézkedés nélkül se törjön ki járvány. (És akkor feltételeztük, hogy a betegség átvészelése tartós immunitást ad, ami igazából még nyitott kérdés.) Ez Magyarországon 6 millió ember! Ennek a megállapításnak még komoly jelentősége lesz később, a stratégia tervezésénél.

A megállapításunk gondolatilag is fontos: ha az R-et lecsökkentjük (de nem 1 alá), akkor a járvány lelassul ugyan, de amint feloldjuk a csökkentő intézkedéseket, újra el fog indulni, és mindez addig tart, amíg el nem érjük a közösségi immunitási küszöböt. Ezen csak a védőoltás segít, vagy a betegség teljes felszámolása, hiszen ha egyetlen beteg sincs, akkor mindegy, mekkora az R, nem fog járvány kitörni. (Persze ez egy borzasztó törékeny állapot, hiszen a mai viszonyok mellett egy pillanat alatt megérkezhet a kórokozó külföldről, mint ahogy a koronavírus is előbb-utóbb megérkezett mindenhová, attól függetlenül, hogy ki mit csinált. Az elzárkózásra tehát nem lehet reálisan építeni, hogy mást ne mondjak, még Észak-Koreába is megérkezett a vírus, úgyhogy a dolog csak akkor működne, ha nem egy országban, hanem az egész világon kiirtanánk a kórokozót. Erre eddig egy állatgyógyászati példa volt, a fekete marhavész, és egy emberi, a feketehimlő – de ahhoz is kellett a védőoltás.)

Fontos látni, hogy az R semmit nem mond a járvány dinamikájáról, tehát időbeli lefutásáról. A példa kedvéért elképzelhetők olyan körülmények, melyben az influenzának és a HIV-nek egyaránt 2 a reprodukciós száma. Csak míg az előbbi úgy jön ki, hogy a betegek időegység alatt sok embert tesznek ki a fertőzésnek, ám rövid időn keresztül, addig az utóbbi esetében időegység alatt kevesebbet, ám hosszabb időn keresztül. De ha a reprodukciós számuk ugyan­az, akkor ezen a szemüvegen keresztül ugyanúgy viselkednek, például – védettség hiányában – mindkettő önfenntartó járványt fog okozni. Ami igaz is, csak hogy egészen más jellegűt: az influenza gyorsan fel fog futni (majd le is cseng), addig a HIV-nél sokkal-sokkal elnyújtottabb módon gyűlnek a fertőzöttek.

Előrejelzések

A talán leggyakoribb kérdések – hétköznapilag és a szakemberek számára egyaránt – a járvány előrejelzéséhez kötődnek: milyen gyorsan fog felfutni, vagy épp ellenkezőleg, lecsengeni? Mikor fog tetőzni? Mikor térhetünk végre vissza a szokásos kerékvágásba?

Amit minden előrejelzésnél meg kell érteni: a gyakorlatban nincs olyan, hogy „a” lefutása a járványnak (amit mi előre jelzünk). Különösen hosszabb távon ugyanis meghatározó módon fog számítani, hogy mit teszünk: mik a kormányzati intézkedések, milyen az emberek viselkedése. Ennek ismerete nélkül (márpedig ennek előrejelzése nem biológiai kérdés) nincs értelme bármit is mondani. Csak a „ha…, akkor” típusú kijelentéseknek, tehát a szcenárióelemzéseknek van értelmük hosszabb távon.

Ennyi figyelmeztetés után lássuk a konkrét módszereket! Az előrejelzések egy része empirikus: nincs ismeret mögötte arról, hogy a háttérben lévő folyamatok hogyan működnek, mik az ok-okozati kapcsolatok, egyszerűen csak „meghosszabbítjuk” a múltbeli viselkedést. Ilyen módszerekkel csak rövid távú előrejelzések adhatók; erre mutat példát a 4. ábra: az utóbbi néhány hétre valamilyen, rá nagyjából többé-kevésbé passzoló függvényt illesztünk, majd meghosszabbítjuk egy hétre előre. E mondat mindkét része fontos: csak az utóbbi néhány hétre illesztettünk, mert a járvány viselkedése változhat időben, könnyen lehet, hogy nem írható le egyetlen függvénnyel az egész – azonban nekünk csak a vége érdekes, hiszen azt akarjuk tovább hosszabbítani. Másrészt az is fontos, hogy az illesztett függvény tényleg passzoljon a tényadatokra, ha ezt nem vizsgáljuk meg, akkor könnyen készíthetünk olyan előrejelzéseket, amelyeknek nem sok köze lesz a valósághoz.

4. ábra – Rövid távú előrejelzés készítése empirikus úton. A függőleges besatírozott terület az az időintervallum, amelyre illesztettük a meghosszabbított függvényt. A görbe körüli satírozott terület a bizonytalanságot jelzi

Fontos újra hangsúlyozni, hogy ilyen „függvényillesztős és meghosszabbítós” módszerrel csak rövid távú, néhány napra, legfeljebb hétre terjedő előrejelzések készíthetők biztonsággal.

Az előrejelzések másik családja már mechanisztikus, modellalapú: feltételez valamit a valóságos jelenség viselkedéséről. Számos különböző elven alapuló mechanisztikus modellt próbáltak ki és használtak több-kevesebb sikerrel az epidemiológiában: a legklasszikusabb és mindmáig a legnagyobb hatásúak az úgynevezett kompartmentmodellek, újabban népszerűek a mikroszimulációk, melyek minden egyes ember viselkedését szimulálják valamilyen szabályszerűség alapján, és a hálózatelméleten alapuló modellek, melyek az embereket és a köztük lévő, a fertőzés átadására alkalmas kapcsolatokat a matematikai gráf fogalmának feleltetik meg, és az ottani ismereteket alkalmazzák a járványok terjedésének leírására.

Az 5. ábra egy ilyen (kompartment)modell eredményeit mutatja. Az A részen látjuk az előrejelzést nagyjából a tényadatoknak megfelelően beállított paraméterekkel. A B rész azonban egy fontos lehetőséget szemléltet: azt, hogy hogyan vizsgálhatjuk meg a különböző intézkedések hatását. A B ábra ugyanis ugyanúgy indul, mint az A, csak aztán május közepén lazítunk az intézkedéseken, a reprodukciós számot megnöveljük – és szimuláljuk, hogy ennek hatására mi várható. A valóságban persze ennél jóval komplexebb modelleket alkalmaznak, de a dolog lényegét, felhasználási lehetőségeit már ez az egyszerű példa is illusztrálja.

5. ábra – Kompartmentmodell alkalmazása hosszabb távú előrejelzésre: a halvány vonalak a szimulált járványgörbék, azért van belőlük sok, mert kifejezik a modell bizonytalanságát. A vastagabb vonal a középértékük, a satírozott terület pedig a görbék nagy részét fedi, ilyen módon épp ezt a bizonytalanságot mutatja. A feltételezésünk szerint az R értéke 2,7-ről indult, mely március 13-án 2,5-re, április 1-én pedig 1,1-re esett. A B ábra ezenfelül azt feltételezi, hogy május 15-én 1,5-re megnőtt. Minden változás időpontját függőleges fekete vonal jelöli

Akár rövid, akár hosszú távú az előrejelzés, és akármilyen módszerrel készüljön is, rendkívül fontos látni, hogy minden előrejelzésnek, modellnek elválaszthatatlan része a becsült értékek bizonytalansága. Ez a bizonytalanság fakad a valóság (biológiai, orvosi) ingadozásából, továbbá abból, hogy csak véges számú adatunk van, amelyekből a modellek különböző paramétereit becsülni kell. Attól függően, hogy e paramétereket milyen értékre állítjuk, akár nagyon különböző eredményeket is kaphatunk. A bizonytalanság önmagában nem baj – és nem is elkerülhető –, csak az a fontos, hogy el kell vele számolni: a végeredmények megadásának is tükröznie kell ezt. Teljes pontossággal semmilyen körülmények között nem mondhatjuk meg, hogy mikor tetőzik a járvány, vagy épp mikor érünk a végére, mert azzal csak félrevezetjük az eredményeink felhasználóit.

 

A következő rész itt olvasható.