Az orvoslás tévedései 9. rész – Kockázatok és hasznok

Vajon hogyan használhatók a különböző mutatók arra, hogy jobban megértsük, mi a helyes döntés egy beteg ellátása során? A statisztika természetesen nem tudja átvenni az orvosi döntéshozatal szerepét, de hatalmas segí­tséget adhat megalapozottabbá tenni azt.

Az előző rész itt olvasható.

Érdemes a kiindulópontunkat felidézni: egy gyógyszer az infarktus kockázatát 2%-ról 1%-ra csökkenti. Ha azt mondjuk, hogy “50%-kal csökkenti az infarktusrizikót”, akkor relatí­v mutatóval í­rtuk le a hasznosságát, ha azt mondjuk, “1 százalékponttal csökkenti az infarktusrizikót”, akkor abszolút mutatót használtunk. Megbeszéltük, hogy az előbbi mutatót érdemes klinikai kí­sérletben kimérni, mert stabilabb: azt reméljük, hogy az 50%-os csökkenés az, ami magára a gyógyszerre jellemző, és í­gy állandó marad akkor is, ha a kezelés nélküli kockázat nem 2%. Ez tehát azt jelenti, hogy a relatí­v mutatók használata lehetővé teszi a klinikai kí­sérlet eredményeinek az általánosí­tását: ha a rendelőnkben ülő beteg kockázata nem 2%, hanem 10%, akkor is tudjuk, hogy mire számí­thatunk – arra, hogy ezt 5%-ra csökkenti a gyógyszer.

Az abszolút mutatóról azt mondtuk, hogy ez fontos a klinikai döntéshozatalhoz, például annak eldöntéséhez, hogy adjunk-e ilyen gyógyszert a betegnek. Ennek logikáját érdemes részletesen is felidézni: a fenti számok azt jelentik, hogy ezzel a gyógyszerrel 100 embert kezelve 98-at feleslegesen kezelünk (hiszen gyógyszer nélkül sem kapna infarktust), 1-et hiába kezelünk (hiszen a gyógyszerrel együtt is infarktust kap), és 1 az, akinél elérünk valamit – miközben mind a 100-at kitesszük a mellékhatások kockázatának. Ez az “1 a 100-ból” épp az abszolút mutató 1 százalékpontja. Az, hogy 100 beteget kell kezelnünk 1 végpont megelőzéséhez, azért nagyon fontos, mert í­gy már látható, hogy mit kell mérlegelnünk, ha racionálisan akarunk dönteni a gyógyszeradásról: azt, hogy mi a rosszabb, az infarktus szövődményei, vagy a gyógyszer mellékhatásai beszorozva 100-zal! Érthető tehát, hogy miért mondhatjuk, hogy ez mutatja a gyógyszer klinikai előnyét, miért ez a releváns a döntéshozatalhoz: ha a betegünk kockázata kezelés nélkül 10%, akkor az abszolút előny 5 százalékpont, tehát nála már csak 20-szal kell szorozni a gyógyszer mellékhatásait a kockázat/haszon mérlegelése során. Azonban nem ez az egyetlen terület, ahol az abszolút mutatók jól jönnek.

Döntéshozatal és az abszolút vagy relatí­v mutatók

Elsőként kezdjünk egy kis ismétléssel; hogy látványosabb legyen a dolog, nézzünk egy konkrét, való életbeli példát! Lipson és szerzőtársai egy 2018 májusában megjelent cikkükben a krónikus obstruktí­v tüdőbetegség (továbbiakban röviden: COPD) kezelési lehetőségeit vizsgálták. A COPD, amely elsősorban a dohányosok betegsége, a légutak beszűkülésével és a tüdő szövetének pusztulásával járó visszafordí­thatatlan, folyamatosan súlyosbodó gyulladásos folyamat. Ebben a betegségben az egyik dolog, amitől félünk, az a nagyon hirtelen kezdődő, átmeneti állapotrosszabbodás. Ez sajnos időről időre előfordul a COPD-s betegeknél, és egyrészt – különösen a rosszabb állapotú alanyoknál – akár nagyon súlyos lefolyású is lehet, másrészt még ha nem is történik nagy baj, a beteg későbbi kilátásait akkor is rontja minden egyes ilyen epizód. Éppen ezért nem meglepő, hogy a gyógyszeres kezelések egyik fontos célja is ezen állapotromlások megelőzése. Az emlí­tett cikk két gyógyszert hasonlí­t össze: az egyik két szokványos hatóanyagot tartalmaz, a másik kiegészí­ti ezt egy harmadikkal, egy szteroiddal.

A kutatás egyik végpontja tehát az állapotromlások előfordulási gyakorisága volt; a hagyományos kezelést kapóknál 1,21 ilyen történt átlagosan egy évben, a tripla kombináció esetében ez lement 0,91-re.

Egyfelől tehát mondhatjuk, hogy az új gyógyszer körülbelül 25%-kal csökkenti az ilyen állapotromlások előfordulási gyakoriságát (relatí­v mutató), másrészt mondhatjuk, hogy évi 0,3 állapotromlást előz meg (abszolút mutató).

Első lépés: Nekünk a relatí­v mutató a lényeges eredmény a kí­sérletből. Ha a rendelőnkben épp velünk szemben ülő beteg esetében neme, életkora, társbetegségei alapján, mondjuk 2 állapotromlás várható évente a hagyományos kezeléssel, akkor arra számí­thatunk, hogy ezt a gyógyszer átlagosan 1,5-re fogja csökkenteni (elfogadva, hogy a relatí­v mutató állandó). Hiába volt tehát más a konkrét betegünk kockázata, a relatí­v mutató használata lehetővé tette, hogy rá nézve is következtetést tudjunk levonni.

Második lépés: A gyógyszer abszolút előnye tehát ennél a betegnél 0,5 állapotromlás megelőzése évente. Itt is célszerűbb áttérni a fordí­tott mutatóra, és azt mondani, hogy kétévnyi kezeléssel előzünk meg egy állapotromlást.

A kérdés tehát í­gy már egyértelmű: megéri-e két éven át kezelni a beteget (két éven át tartó kezelés mellékhatásainak kitenni, kétévnyi gyógyszert kifizettetni) azért, hogy egy állapotromlást megelőzzünk? Ez a kérdés természetesen nem dönthető el statisztikai úton – azon múlik, hogy egyrészt milyen súlyú az állapotromlás, másrészt milyen súlyúak a mellékhatások –, de a statisztka segí­t abban, hogy világosan megfogalmazzuk, lássuk, és í­gy jól meg tudjuk érteni, hogy egyáltalán mi a kérdés, milyen alternatí­vák között kell dönteni.


Különböző kimenetek közös nevezőre hozása

De mi az a másik terület, ahol jól jönnek az abszolút mutatók? Ez azonnal világos lesz, ha nemcsak a főhatással, hanem a mellékhatásokkal is elkezdünk számolni. A tripla kombináció egyik problémája, hogy a szteroidtartalma miatt megnöveli a tüdőgyulladás esélyét: a kí­sérlet eredményei szerint a dupla kombináció esetében évi átlag 0,061 ilyen fordult elő, de az új szernél már 0,096.

Mondhatjuk, hogy körülbelül 50%-kal megnöveli a tüdőgyulladás kockázatát, ami nagyon hasznos mutató, ha más betegre vagy betegcsoportra akarjuk vetí­teni ezt, tehát a kutatásból tényleg ezt kell kiolvasni. De, ahogy láttuk is, de nem sokat segí­t az összehasonlí­tásban! Vegyük ugyanis észre, hogy a “25%-kal csökkenti az állapotromlás kockázatát” és az “50%-kal növeli a tüdőgyulladás kockázatát” egymással totálisan összevethetetlen kijelentések! Miért? Azért, mert nagyon más a kiindulási alap! íllapotromlásból évi 1 fordul elő, tüdőgyulladásból tizedannyi (1. ábra).

1. ábra – A kétféle végponton mért hatás nem összevethető, ha a hatást relatí­v mutatóval mérjük, mert teljesen más a kiindulópontjuk.

Itt jön az abszolút mutatók másik előnye: megteremtik az összehasonlí­thatóságot! A példa kedvéért mondjuk, hogy a betegünk tüdőgyulladás-kockázata a régi kezeléssel 0,1 eset évente, akkor – elfogadva a relatí­v mutató stabilitását ebben is – az új kezelés mellett 0,15-re számí­thatunk. A tripla kombináció tehát évi 0,05 tüdőgyulladást okozott, vagy – megint csak megfordí­tva a jobb érthetőség kedvéért – 20 évnyi kezeléssel okozunk mi, a gyógyszeradással egy többlet-tüdőgyulladást.

És akkor azonnal látható, hogy miért beszélhetünk az összehasonlí­thatóság megteremtéséről: ha 2 év kezeléssel előzünk meg egy állapotromlást, de 20 év kezeléssel okozunk egy tüdőgyulladást, akkor egész egyszerűen azt mondhatjuk, hogy 10 állapotromlást előzünk meg 1 tüdőgyulladás okozása árán! (Az egyszerűség kedvéért vegyük úgy, hogy a gyógyszernek nincs más előnye, mint az állapotromlás megelőzése, és nincs más hátránya, mint a tüdőgyulladás okozása.)

Megint csak: az természetesen nem statisztikai kérdés, hogy ez megéri-e, az azon múlik, hogy a tüdőgyulladás milyen súlyú az állapotromláshoz képest, de í­gy legalább már látható, értelmesen, hogy egyáltalán mit kell összevetni – a relatí­v mutatókból ez nem derült ki!

Kitérő: patikamérlegen az emberélet

De tényleg nem statisztikai kérdés az előbbi? Talán nem tisztán az, de igenis lehet még szerepe a statisztikának, hogy segí­tsük az orvosi döntéshozatalt! Mondjuk, hogy egyetlen dologtól félünk mind az állapotromlás, mind a tüdőgyulladás kapcsán, ez pedig az, hogy a beteg belehal.(Sajnos csakugyan mindkettőbe bele lehet halni, pláne egy rosszabb állapotú COPD-s beteg esetén.) Ekkor igenis továbbvihető a dolog számszerűsí­tése: nézzük meg, hogy mekkora a halálozási kockázat az állapotromlás, és mekkora a tüdőgyulladás esetén! A befejezés innentől már egyértelmű: ha az utóbbi kockázat kevesebb mint tí­zszer akkora, akkor megéri az új gyógyszer, ha nem, akkor a régivel jár jobban a beteg. Első hallásra kicsit ijesztő lehet, hogy ilyen szikár számokra fordí­tjuk le emberek életét, de valójában a statisztikai adatokkal nem támogatott orvosi döntéshozatal is hajszálpontosan ugyanezeket a megfontolásokat alkalmazza, legfeljebb implicite – akkor viszont már jobb, ha explicitté tesszük!

A probléma sokkal inkább az, hogy a döntési helyzet nem ennyire “egydimenziós”. Nem csak arról van szó, hogy nem az állapotromlás megelőzése a gyógyszer egyetlen előnye, és nem a tüdőgyulladás okozása az egyetlen hátránya, hanem arról is, hogy a kimeneteket nem lehet egyszerűen arra szűkí­teni, hogy a beteg meghalt-e, vagy sem. Ezzel ugyanis azt mondjuk, hogymindenki, aki nem halt meg, pontosan ugyanolyan állapotban van: nincs különbség aközött, hogy makkegészséges, vagy, mondjuk, ágyhoz kötött, önellátásra képtelen beteg.

A dolog kézenfekvő továbbfejlesztési lehetősége tehát az, hogy valamilyen formában ezt az úgynevezett egészségi állapottal összefüggő életminőséget is figyelembe vesszük. Mondjuk, ha valaki 10 évet nyer a gyógyszer hatására, de ágyhoz kötött betegként, az kevesebbet ér, mintha 10 tökéletes egészségben töltött évet nyerne. Ezek a megközelí­tések matematikai szemmel ugyan tetszetősek lehetnek, de etikailag nagyon problémásak. A legnagyobb gond az, hogy valamilyen formában le kellene mérni, hogy a különböző életminőségek “mennyit érnek” a tökéletes egészséghez képest. Hány százalék életminőség-romlás a tökéletes egészséghez képest az, ha vak vagyok? Ha süket? Ha ágyhoz kötött? Ha amputált? Ezekre a kérdésekre borzasztó nehéz válaszolni, és az is nagy kérdés, hogy ilyen formában van-e egyáltalán értelmük.

(Mindazonáltal kutatók intenzí­ven foglalkoznak ezekkel a problémákkal. Az egyik lehetőség, hogy megkérdeznek betegeket, hogy hány évnyi tökéletes egészségben töltött időre cserélnék le 10, adott állapotban töltött évüket. Ha 10-et mondanak, akkor tökéletes az életminőségük, ha 9-et, akkor 10% a betegségük életminőséget rontó hatása, ha 8-at, akkor 20%, és í­gy tovább.)

Végpontok megválasztásának problémái

E kitérő után térjünk vissza a végpontokhoz, mert egy nagyon fontos kérdést még nem érintettünk. Eddig a lemérésről beszéltünk, de van egy alapvetőbb kérdés is: a végpont megválasztása! Ez első hallásra elég felesleges kérdésnek hangzik (mit kell ezen megválasztani? – az a végpont, ami érdekel minket!), de valójában ez sem ilyen egyszerű.

A legfontosabb probléma az, hogy sok esetben, ha szó szerint vesszük azt, hogy “ami érdekel minket”, akkor olyan kí­sérlethez jutunk, amit lehetetlen vagy nagyon nehéz végrehajtani. Vegyünk egy példát! Miért adunk vérnyomáscsökkentő gyógyszert a magas vérnyomású betegeknek? Azért, hogy csökkentsük a sztrókkockázatukat, csökkentsük az infarktuskockázatukat, és í­gy tovább. Akkor tehát mi legyen a végpont egy vérnyomáscsökkentő gyógyszerjelölt vizsgálatában? Természetesen a sztrókrizikó, az infarktusrizikó, és í­gy tovább.

Ez elmondva nagyon logikus, de valójában van egy hatalmas problémája, amiről már esett is sok szó: az, hogy rendkí­vül nehéz lesz kimérni kí­sérletben a hatást! Az infarktus, pláne a sztrók, nem fordul elő túl sűrűn, ezért vagy hatalmas mintanagyságra lenne szükség, vagy nagyon hosszú utánkövetésre (vagy leginkább mindkettőre), és láttuk, hogy pont ez a kettő problémás egy kí­sérletben.

A megoldás tehát az lesz, hogy azt mérjük, hogy a vérnyomáscsökkentő csökkenti-e a vérnyomást. (Hiszen az nagyon rövid idő után és mindenkire kimérhető.) Ez í­gy már-már mókásan egyértelműnek is tűnhet, de vegyük észre, hogy valójában van mögötte egy rendkí­vül fontos háttér-feltételezés: az, hogy a normalizált vérnyomás tényleg kisebb szí­v- és érrendszeri kockázattal jár együtt! Ez viszont már egyáltalán nem nyilvánvaló, és ezen belül is különösen fontos az, hogy önmagában az a tény, hogy a normális vérnyomású embereknek kisebb a szí­v- és érrendszeri rizikója, még nem jelenti azt, hogy a vérnyomás mérése jó megoldás! Ha ez í­gy lenne, akkor egy fogfehérí­tő készí­tmény könnyen hatásosnak bizonyulhatna a tüdőrák megelőzésére (gondoljuk végig!).

Az ilyen mutatókat ‒ melyek kevesebb betegen, illetve hamarabb is kimérhetők, ám közben jól mutatják, hogy milyen lenne a hatás a csak sok betegen, illetve lassan kimérhető, valódi végponton ‒ szokás helyettesí­tő végpontnak nevezni. Hiszen a betegnek nem lesz attól jobb, hogy egy műszer által kií­rt szám valamilyen értéket mutat (a magas vérnyomás, kevés kivételtől eltekintve, önmagában semmilyen panaszt nem okoz), neki attól lesz jobb, ha nem kap infarktust. Fontos újra hangsúlyozni, hogy mindez csak akkor jogos, ha tényleg igaz, hogy a helyettesí­tő végpont a fenti értelemben jó, tehát, hogy a csökkenése tényleg maga után vonja – ha kevesebb beteget érintően és később is – az igazi végpont javulását.

Összefoglalva, a helyettesí­tő végpontok szerepe hatalmas, hiszen lehetővé teszik, hogy a gyógyszerek hatását könnyebben megí­téljük, vagy egyáltalán képesek legyünk megí­télni. Azt is látni kell azonban, hogy a helyettesí­tő végpontok használata “veszélyes üzem”, épp az előbb tárgyalt feltétel miatt. Az ideális eset az, ha a betegség valódi végpontra gyakorolt hatása teljes egészében átmegy a helyettesí­tő végponton, és a vizsgált beavatkozás a betegség és a helyettesí­tő végpont között hat. Sajnos több történeti példát lehetne hozni arra, hogy nagyon logikusnak tűnő helyettesí­tő végpontok bizonyultak katasztrofálisan rossznak.

Az egyik leghí­resebb eset a CAST-kí­sérlet, melyben azt vizsgálták a 80-as évek végén, hogy bizonyos kamrai szí­vritmuszavarokat megelőzni hivatott gyógyszerek (flekainid, enkainid és moracizin) hogyan hatnak a halálozásra infarktuson átesett betegek esetében. Az korábbról is tudott volt, hogy e gyógyszerek csakugyan csökkentik a kérdéses szí­vritmuszavarok előfordulását – márpedig az jól ismert, hogy ezek nagyban megnövelik a hirtelen szí­vhalál esélyét. A szí­vritmuszavar halálhoz vezethet, a gyógyszer megelőzi a szí­vritmuszavart, tehát a gyógyszer csökkenti a halálozási kockázatot. Tiszta sor, nem? Sajnos nem! A gyógyszereket törzskönyvezésük után évente 200 ezer beteg kezdte szedni Amerikában, mire az emlí­tett CAST-kí­sérletben végre kiderült, hogy bár a ritmuszavarok előfordulását csakugyan csökkentik, de van velük egy apró probléma: a halálozást viszont megnövelik! A valószí­nűsí­thető magyarázat, hogy az alapbetegség más úton is hat a hirtelen szí­vhalálra, nem csak a ritmuszavaron keresztül, és erre az útvonalra a gyógyszernek kimondottan rossz hatása volt. Kevesebb ritmuszavar, több halál –pedig ugye mennyire logikus volt az ellenkezője?

A helyettesí­tő végpontokkal tehát mindig óvatosnak kell lenni, és ellenőrizni kell, hogy a fenti feltételt teljesí­tik-e (szép szóval úgy szokták mondani: jól validált helyettesí­tő végpont-e).

Mostanra alaposan kiveséztük a végpontok kérdését – azonban csak egyetlen végpontról beszélve! A valódi klinikai vizsgálatokban általában nem csak egyetlen kimenetel érdekel minket, az azonban további problémákat vet fel, ha több végpontot egyszerre kell figyelnünk.

 

Fotók: Getty Images/JW LTD/Dwight Eschliman